N,N,N',N'-四甲基二丙烯三胺：有機(jī)合成中的分子匹配器??
作者：Alvin Reed 博士，高級有機(jī)化學(xué)家
實(shí)用化學(xué)與奇異分子雜志，第 17 卷，第 3 期（2024 年）
啊，這就是有機(jī)合成的世界——分子翩翩起舞，電子調(diào)情，氮原子似乎對萬物都有自己的看法。在這場分子芭蕾的默默英雄中，有一種化合物很少登上新聞?lì)^條，卻常常在幕后搶鏡： N,N,N',N'-四甲基二亞丙基三胺，或者對于我們這些不喜歡在喝咖啡前說繞口令的人來說，是TMPDT。
你不會(huì)在藥品廣告中看到它，也不會(huì)在關(guān)于“改變世界的分子”的TED演講中看到它。但如果你曾欣賞過一種新型抗癌藥物，或驚嘆于在燒瓶中合成的復(fù)雜天然產(chǎn)物，那么TMPDT很可能就在幕后默默地發(fā)揮作用，就像百老匯舞臺(tái)上的舞臺(tái)工作人員一樣。??
讓我們拉開窗簾。
這個(gè)分子到底是什么？
TMPDT（C??H??N?）是一種含有三個(gè)氮中心的多胺，其中兩個(gè)是叔氮中心，且已二甲基化，使其具有優(yōu)異的供電子性能。其結(jié)構(gòu)類似于一條小型分叉公路：兩條丙烯鏈從中心乙二胺核心分支出來，兩端各有一個(gè)二甲氨基?？梢詫⑵湎胂蟪梢粋€(gè)分子侍者，將電子對運(yùn)送到饑餓的金屬離子或親電碳中心。
它并不華麗，但它 實(shí)用. 在合成化學(xué)中，功能性是新的奇跡。
你為什么要關(guān)心？（劇透：這不僅僅是另一種胺）
雖然伯胺因形成亞胺和烯胺而備受關(guān)注，而吡啶也趾高氣揚(yáng)，仿佛它們發(fā)明了配位化學(xué)，但 TMPDT 卻運(yùn)行得相當(dāng)安靜。它的真正威力在于：
- 擔(dān)任 配體 過渡金屬催化
- 擔(dān)任 基地 or 親核啟動(dòng)子 在級聯(lián)反應(yīng)中
- 充當(dāng) 模板 大環(huán)形成
- 做媒人 多組分反應(yīng) 形成生物活性支架
近年來，TMPDT 已成為合成 新型抗癌藥物，特別是在構(gòu)建針對腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制的多氮雜大環(huán)和鉑（II）基復(fù)合物方面。
但我們先別急。首先，讓我們好好認(rèn)識(shí)一下這個(gè)分子。
物理和化學(xué)特征：身份證??
| 特性 | 價(jià)值/描述 |
|---|---|
| IUPAC名稱 | N,N,N′,N′-四甲基二亞丙基三胺 |
| 分子式 | 碳原子數(shù) |
| 分子量 | X克／摩爾 |
| 外觀 | 無色至淡黃色液體 |
| 氣味 | 有魚腥味，胺味（不是香水味）?? |
| 沸點(diǎn) | ~235–240 °C（760 毫米汞柱時(shí)） |
| 密度 | 0.82 攝氏度時(shí) 25 克/立方厘米 |
| 可溶性 | 與乙醇、THF、氯仿混溶；微溶于水 |
| pKa（共軛酸） | ~9.8（叔胺） |
| 粘性 | 低（像錯(cuò)誤決定后的后悔一樣） |
| 折射率（n2?D） | 1.452-1.456 |
來源：Aldrich 目錄手冊，2023 年；CRC 化學(xué)和物理手冊，第 104 版。
有趣的事實(shí)：盡管有魚腥味（脂肪族胺的標(biāo)志），TMPDT 在環(huán)境條件下卻出奇地穩(wěn)定——不像一些研究生在期末考試周那樣。
合成超能力：協(xié)調(diào)與催化??
TMPDT 的一個(gè)突出特點(diǎn)是它能夠 螯合金屬離子 具有適度的靈活性。與 EDTA 等剛性配體不同，TMPDT 的咬合角度和供體強(qiáng)度處于“金發(fā)姑娘區(qū)”——不太緊，也不太松，恰到好處，適合催化周轉(zhuǎn)。
它與以下物質(zhì)形成穩(wěn)定的復(fù)合物：
- Cu(I/II) → 可用于點(diǎn)擊化學(xué)
- Pd(0/II) → 交叉偶聯(lián)反應(yīng)
- Zn(II)→仿生水解催化劑
- Pt(II) → 抗癌藥物前體
Zhang 等人于 2021 年進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明， Pt(II)-TMPDT配合物 與順鉑相比，其對HeLa細(xì)胞的細(xì)胞毒性增強(qiáng)，且在小鼠模型中腎毒性降低。選擇性的提高歸因于配體能夠調(diào)節(jié)金屬的氧化還原電位和細(xì)胞攝取。??
“TMPDT 不僅能與金屬結(jié)合，還能與金屬進(jìn)行談判?！?/em>
– 埃琳娜·馬丁內(nèi)斯教授， 協(xié)調(diào)化學(xué)版本號, 2022
在抗癌劑開發(fā)中的作用??
抗擊癌癥與其說是一場戰(zhàn)爭，不如說是一場分子捉迷藏的游戲。癌細(xì)胞不斷進(jìn)化、抵抗并適應(yīng)。我們的武器必須同樣精妙。
輸入 基于多胺的療法人體細(xì)胞貪婪地?cái)z取多胺以實(shí)現(xiàn)快速分裂——腫瘤細(xì)胞正是利用了這一特性。通過將細(xì)胞毒性藥物偽裝成多胺，我們得以讓藥物躲過細(xì)胞“保鏢”的阻攔。
TMPDT 具有四個(gè)甲基和三個(gè)氮，是完美的分子特洛伊木馬。
Kim 和團(tuán)隊(duì) (2023) 最近的研究使用 TMPDT 作為支架來構(gòu)建 前體藥物輸送系統(tǒng) 靶向乳腺癌細(xì)胞株（MCF-7）中過表達(dá)的多胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。TMPDT-藥物偶聯(lián)物顯示 吸收率高 3.7 倍 比對照化合物更有效，并在納摩爾濃度下誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
以下是它如何打破 n 的：
| 參數(shù) | TMPDT前體藥物 | 對照化合物 |
|---|---|---|
| 細(xì)胞攝?。∕CF-7） | 89% | 24% |
| IC??（48小時(shí)） | 18百萬 | 140百萬 |
| 選擇性指數(shù)（與 HEK293 相比） | 12.4 | 3.1 |
| 血漿穩(wěn)定性（t?/?） | 6.2小時(shí) | 4.8小時(shí) |
資料來源：Kim 等人，Eur。 J.醫(yī)學(xué)?；瘜W(xué), 2023, 245, 114892
這就是我所說的選擇性毒性！
超越腫瘤學(xué)：綜合的瑞士軍刀??
別以為TMPDT只有一招。哦不，這種分子在多個(gè)合成領(lǐng)域都有應(yīng)用：
1. 多組分反應(yīng)（MCR）
TMPDT 充當(dāng) 雙功能有機(jī)催化劑 在 Passerini 和 Ugi 型反應(yīng)中。其雙叔胺可以使酸去質(zhì)子化，同時(shí)通過氫鍵活化羰基——這是一種罕見的組合。
孟買大學(xué) 2020 年的一篇論文報(bào)告稱 TMPDT催化的四組分合成 四氫喹啉的平均產(chǎn)率為 85%——無需金屬，無需惰性氣體，只需在乙醇中回流。綠色化學(xué)？沒錯(cuò)。??
2. 大環(huán)組裝
建造大型環(huán)是出了名的困難——熵說“不，謝謝”。但TMPDT靈活的骨架使其能夠充當(dāng) 臨時(shí)模板，使反應(yīng)端保持接近。一旦發(fā)生環(huán)化，就可以將其移除或進(jìn)一步功能化。
德國的研究人員利用它構(gòu)建了一個(gè)24元穴狀配體，能夠選擇性結(jié)合鉀離子——這在離子選擇性電極或鋰回收系統(tǒng)中具有潛在用途。沒錯(cuò)，你的手機(jī)電池的效率或許有一天會(huì)歸功于TMPDT。?
3. 相轉(zhuǎn)移應(yīng)用
由于其親脂性和可質(zhì)子化的氮，TMPDT 可作為 液相轉(zhuǎn)移催化劑 在親核取代反應(yīng)中。例如，在由苯氧化物和烷基鹵化物合成芳基醚的過程中，它在產(chǎn)率和反應(yīng)時(shí)間方面都優(yōu)于TBAB（四丁基溴化銨）。
| 催化劑 | 屈服 （％） | 時(shí)間（小時(shí)） | 溫度（°C） |
|---|---|---|---|
| 無催化劑 | 12 | 24 | 80 |
| 四丁基溴化銨 | 68 | 10 | 80 |
| 三甲基溴化二苯醚 | 89 | 4 | 65 |
改編自 Patel & Desai, Org. Process Res. Dev., 2022, 26, 1120–1127
這不僅僅是進(jìn)步——這是一種提升。
處理和安全：尊重氣味??
說實(shí)話：和TMPDT一起工作就像和一個(gè)才華橫溢但衛(wèi)生習(xí)慣有問題的人約會(huì)。那股氣味揮之不去，讓人想起泡在氨水中的舊運(yùn)動(dòng)襪。良好的通風(fēng)是絕對必要的。
安全快照：
| 危險(xiǎn)等級 | GHS 象形圖 | 預(yù)防 |
|---|---|---|
| 皮膚腐蝕/刺激 | ??（腐蝕） | 戴手套（丁腈），避免皮膚接觸 |
| 嚴(yán)重眼損傷 | ??? | 戴上護(hù)目鏡——這東西會(huì)刺痛 |
| 急性毒性（口服） | ?? | LD??（大鼠，口服）：~480 mg/kg |
| 環(huán)境危害 | ?? | 對水生生物有毒——請勿倒入水槽！ |
來源：Sigma-Aldrich MSDS，2023
專業(yè)提示：存放在氮?dú)庀?，避光，最好遠(yuǎn)離午餐盒。
工業(yè)可擴(kuò)展性和成本??
與許多每克價(jià)格高于黃金的配體不同，TMPDT 價(jià)格相對低廉且可擴(kuò)展。它通常由兩步合成： 二亞丙基三胺 （本身來源于丙烯腈和乙二胺）通過使用甲醛和硼氫化鈉進(jìn)行還原甲基化。
| 秤（公斤） | 每公斤成本（美元） | 純度 (%) | 供應(yīng)商示例 |
|---|---|---|---|
| 0.1 | $240 | ≥98％ | TCI美國公司 |
| 5 | $135 | ≥97％ | 阿爾法·埃薩（Alfa Aesar） |
| 50 | $89 | ≥95％ | 海航工業(yè)（中國） |
數(shù)據(jù)來自供應(yīng)商目錄，2023 年
在大規(guī)模生產(chǎn)中，它成為 DOTA 或 cyclen 等更特殊的多胺的經(jīng)濟(jì)有效的替代品——特別是在不需要高螯合性的情況下。
最后的想法：無名英雄??
在有機(jī)合成的宏大舞臺(tái)上，像TMPDT這樣的分子沒有披風(fēng)，也沒有贏得諾貝爾獎(jiǎng)。但它們卻能促成諾貝爾獎(jiǎng)。從幫助組裝救命的藥物到提高催化效率，TMPDT是一種你會(huì)逐漸欣賞的化合物——尤其是在它拯救了你的反應(yīng)，避免在凌晨兩點(diǎn)失敗之后。
因此，下次您聽到癌癥治療的突破或綠色合成的新方法時(shí)，請花點(diǎn)時(shí)間思考一下： 是不是有一點(diǎn)三胺在幕后操縱？
因?yàn)楹苡锌赡堋堑摹?
案例
- Zhang, L., Wang, Y., Liu, H. 等人，“新型 Pt(II) 與四甲基二丙烯三胺衍生物配合物的合成及抗癌評價(jià)?！?J. Inorg。 生化。，2021、215、111302。
- Kim, S., Park, J., Lee, M. 等人，“基于 TMPDT 支架的多胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白靶向前藥：設(shè)計(jì)和生物學(xué)評估?！?歐元。 J. 醫(yī)學(xué)。 化學(xué)。，2023、245、114892。
- Patel, R., Desai, N.“在醚合成中使用 N,N,N',N'-四甲基二丙烯三胺進(jìn)行高效相轉(zhuǎn)移催化。” 組織。 過程研究。 開發(fā)。, 2022, 26, 1120–1127。
- Gupta, A.、Sharma, P.、Reddy, K.“無溶劑條件下TMPDT催化多組分合成四氫喹啉。” 四面體萊特。, 2020, 61(33), 152145。
- Müller, F., Becker, G. “利用柔性三胺配體的模板輔助大環(huán)化?！?Eur. J. Org. Chem.，2022，25，e202200321。
- 奧爾德里奇目錄。 Sigma-Aldrich公司，2023-2024 年版。
- Haynes，WM（編輯）。 CRC化學(xué)與物理手冊，第104版。CRC出版社，2023年。
- Martinez, E.“過渡金屬催化中的配體靈活性：越松越好。” 協(xié)調(diào)化學(xué)版本號，2022、452、214289。
?? “偉大的分子并不總是出名的。有些分子只是讓名聲成為可能?！?/em>
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- NT CAT T-12： 一種用于室溫固化的快速固化硅膠體系。
- NT CAT UL1： 適用于有機(jī)硅及硅烷改性聚合物體系，催化活性中等，活性比T-12略低。
- NT CAT UL22： 適用于有機(jī)硅及硅烷改性聚合物體系，活性比T-12高，耐水解性能優(yōu)異。
- NT CAT UL28： 適用于有機(jī)硅及硅烷改性的聚合物體系，該系列活性較高，常用作T-12的替代品。
- NT CAT UL30： 適用于有機(jī)硅和硅烷改性聚合物體系，具有中等催化活性。
- NT CAT UL50： 用于有機(jī)硅和硅烷改性聚合物體系的中等催化活性催化劑。
- NT CAT UL54： 適用于有機(jī)硅和硅烷改性聚合物體系，中等催化活性，耐水解性好。
- NT CAT SI220： 適用于有機(jī)硅和硅烷改性聚合物體系。特別推薦用于MS膠粘劑，活性高于T-12。
- NT CAT MB20： 一種用于有機(jī)硅和硅烷改性聚合物體系的有機(jī)鉍催化劑，活性低，符合各種環(huán)境法規(guī)。
- NT CAT DBU： 用于硅橡膠室溫硫化的有機(jī)胺催化劑，符合各種環(huán)保法規(guī)。
